OSIS, singkatan dari Organisasi Siswa Intra Sekolah, adalah satu-satunya organisasi resmi di sekolah yang mewadahi seluruh kegiatan murid. Organisasi ini ada di setiap jenjang sekolah menengah di Indonesia, termasuk SMK, dan dikelola oleh siswa-siswa terpilih dengan bimbingan dari guru.

Struktur OSIS di SMK Negeri 2 Ende terdiri dari pengurus inti dan beberapa seksi bidang, mirip dengan organisasi pada umumnya. OSIS SMKN 2 Ende, dalam strkturnya berada di bawah Wakil Kepala Sekolah Bidang Kesiswaan, yang mana Kepala Sekolah dan Waka Kesiswaan memiliki peran penting sebagai pembina dan penanggung jawab tertinggi.

Tujuan utama OSIS adalah membina dan mengembangkan potensi murid agar menjadi pribadi yang berakhlak mulia, mandiri, dan berjiwa wirausaha, selaras dengan visi dan misi sekolah. Dengan bergabung di OSIS, murid mendapat banyak manfaat, di antaranya Melatih keterampilan berorganisasi, Mengembangkan jiwa kepemimpinan, Meningkatkan kemampuan sosial dan Menambah pengalaman murid itu sendiri.